Infezioni da papilloma virus

I papilloma virus umani (HPV, dall’inglese Human Papilloma Virus) sono le infezioni trasmesse sessualmente più diffuse al mondo e causano il 99,7% dei tumori della cervice uterina.
La maggior parte delle verruche cutanee è benigna.

I pazienti immunocompromessi, particolarmente quelli sottoposti a trapianto di organo, spesso sviluppano lesioni simili a quelle della pitiriasi versicolor, dalle quali può essere isolato il DNA di molti tipi di HPV. Occasionalmente queste lesioni hanno un’evoluzione maligna. I pazienti affetti da HPV hanno spesso lesioni gravi e sono ad alto rischio per displasia anale e cervicale o per cancro invasivo: l’HPV è implicato nel 90% dei casi di carcinoma della cervice e in un buon numero di casi di carcinomi vulvari, dell’ano e del pene.

Le complicazioni delle verruche includono il prurito e occasionalmente il sanguinamento. In rari casi le verruche si infettano secondariamente con batteri o funghi. Larghe masse di verruche possono causare ostruzione del canale del parto. Le displasie della cervice uterina sono generalmente asintomatiche finché non si sviluppa il cancro della cervice. I pazienti con malattia ano genitale da HPV possono sviluppare gravi sintomi psicologici, dovuti all’ansietà e alla depressione insorte per questa condizione.

Genetica
Nonostante la famiglia dei papilloma virus rappresenti un gruppo di virus notevolmente eterogeneo, condividono la stessa struttura e organizzazione del genoma.

Alcuni tipi di HPV e in particolare l'HPV16 hanno un'enorme capacità di indurre il cancro negli esseri umani attraverso oncogeni chiaramente identificati, E6 ed E7.

Gli effetti oncogeni degli HPV ad alto rischio sono attribuiti in gran parte alle oncoproteine ​​E6 ed E7, entrambe dotate di meccanismi multipli attraverso i quali mostrano il loro comportamento oncogenico e svolgono quindi il ruolo principale nel processo cancerogeno attraverso l’inibizione dei soppressori tumorali.

Prove crescenti suggeriscono infatti che le alterazioni epigenetiche direttamente o indirettamente correlate con l'attività E6 ed E7 sono eventi comuni durante le prime fasi della malignizzazione epiteliale e sono state descritte come potenziali biomarcatori per il cancro della cervice.

Infezioni da HPV
Virgin, H.W definisce le infezioni acute come un processo di non equilibrio che si traduce nella rimozione dell'infezione o si traduce in infezione cronica.
Come illustrato nella figura, i modelli di rilevamento clinico possono spesso portare ad ambiguità.
 

Tuttavia, possiamo distinguere in:

Infezioni Transitorie: dopo un rapporto sessuale con un partner infetto, il materiale genetico virale può essere rilevato per diversi giorni, anche in assenza di un'infezione.
Infezioni Acute: alcune infezioni si stabiliscono, replicano con successo il genoma virale, producono virioni e alla fine vengono eliminate.
Infezioni Latenti: solo alcune infezioni acute sembrano risolversi, ma il genoma virale rimane nella cellula infetta senza attività rilevabile. (La riattivazione dell'attività virale nelle infezioni latenti può avvenire molto più tardi, ad esempio innescata dall'immunosoppressione, ma spesso anche senza alcun motivo evidente).
Infezioni Croniche: alcune infezioni acute non vengono eliminate e mantengono l'attività virale nel tempo. Tuttavia, le infezioni croniche clinicamente rilevanti possono ancora risolversi naturalmente, a volte nel giro di anni.

Le infezioni acute, latenti e croniche molto probabilmente differiscono in termini di attività virale, dalle dinamiche di replicazione cellulare o dalla immunosoppressione locale indotta. Tuttavia, in assenza di un adeguato disegno di studio di follow-up, la caratterizzazione dello stadio di un'infezione rimane difficile, poiché il rilevamento di materiale genetico virale associato a infezioni latenti o croniche può influenzare le stime sulla prevalenza di infezioni acute.

Gli esseri umani vengono continuamente infettati (e reinfettati) dagli HPV e la maggior parte degli esseri umani ospita una serie di infezioni latenti o croniche da HPV.

La presenza di più di infezioni da HPV concomitanti, (fenomeno molto comune nelle popolazioni più giovani) sembra non influenzare la durata dell'infezione.

Alcuni genotipi virali causano infezioni proliferative con manifestazioni cliniche come verruche o lesioni preneoplastiche.

La maggior parte di queste lesioni proliferative si risolve naturalmente anche nel giro di pochi anni, il che significa che le infezioni acute da HPV possono essere anche di lunga durata.

Per la maggior parte dei virus le fasi acute e clinicamente prominenti delle infezioni virali sono generalmente meglio comprese di quelle croniche.

Le infezioni persistenti possono provocare diversi gradi di lesioni intraepiteliali squamose che alla fine possono portare a lesioni di alto grado e cancro in una media di 5-14 anni se non rilevate e non trattate.

Perché la maggior parte delle infezioni si risolve, mentre solo poche persistono e il progresso verso il cancro rimane in gran parte irrisolto?

In generale, sappiamo che alcuni cofattori come il genotipo HPV, il background genetico dell'ospite, l'età del debutto sessuale o le co-infezioni, hanno un effetto sul tempo di eliminazione del virus. Tuttavia, la comprensione di tale meccanismo è ancora sconosciuta.

Sappiamo che le infezioni da HPV coincidono con un ambiente antinfiammatorio locale e che, sebbene la risposta immunitaria adattativa sia molto efficiente nell'eliminare l'infezione, la sua attivazione è variabile e talvolta insufficiente per prevenire future re-infezioni.

Ogni stadio e comportamento dell'infezione può essere influenzato da fattori ambientali, dell'ospite e dal tipo di virus, la cui conoscenza è essenziale per comprendere la storia naturale dell'infezione da HPV e per sviluppare nuovi strumenti per migliorare la gestione delle lesioni positive all'HPV e la prevenzione, diagnosi precoce e trattamento dei tumori associati all'HPV.

Infezione da HPV nelle donne con lesioni cervicali precancerose

La prevalenza di HPV aumenta con la gravità della lesione.

HPV16 è il genotipo più frequentemente rilevato in tutte le fasi della malattia. HPV16 viene rilevato nel 19,3% delle lesioni cervicali di basso grado e nel 45,1% delle lesioni cervicali di alto grado.

Il forte arricchimento nella prevalenza di HPV16, ma anche HPV18 e HPV45, dalla citologia normale al cancro cervicale conferma il loro più alto potenziale cancerogeno rispetto ad altri tipi di HPV e un aumento del rischio di cancro a lungo termine a seguito di infezione da questi tipi.

Come citato in precedenza la maggior parte delle infezioni non è associata a manifestazioni cliniche, è transitoria (con una durata media di 8 mesi) e guarisce spontaneamente nel corso di due anni. La persistenza dell’infezione e l’eventuale progressione a neoplasie invasive maligne, generalmente dopo un intervallo di decenni, sono correlate al tipo di HPV ed alla risposta del soggetto.

Il carcinoma della cervice uterina rappresenta, a livello mondiale, la seconda neoplasia delle donne dopo il carcinoma della mammella e, nei Paesi in via di sviluppo, la neoplasia a più elevata incidenza e la prima causa di morte femminile.

In generale, la prevalenza dell'HPV genitale negli uomini è generalmente ben correlata con la prevalenza nelle donne, ma tende a variare meno in base alla fascia di età, rimanendo costante o diminuendo leggermente con l'età.

Tra gli uomini, la prevalenza di HPV è più alta a livello del pene e più bassa a livello dell'uretra. Tra le donne, la prevalenza di HPV è più alta a livello della cervice e della vagina e più bassa a livello dell'epitelio vulvare.

L'infezione da HPV anale viene spesso rilevata in entrambi i sessi, con differenze in base al sesso e all'orientamento sessuale. La maggior parte degli studi si concentra su individui positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o uomini che fanno sesso con uomini (MSM), in cui viene rilevata di gran lunga la più alta prevalenza di HPV anale.

I tumori indotti da HPV si verificano in genere dopo diversi anni dall’infezione.

Praticamente tutti gli esseri umani vengono infettati da HPV cutanei molto diversi, principalmente beta e gamma papilloma virus, che si propone di agire come cofattori per il rischio di sviluppare tumori cutanei non melanotici in alcune popolazioni umane.

La figura illustrata di seguito mostra le infezioni da HPV suddivise per sede anatomica. Per ogni sede, gli HPV sono ordinati per prevalenza e quelli oncogeni sono in corsivo. La maggior parte delle prevalenze sono stime globali.

Il tipo di HPV più comune riscontrato in tutti i tumori studiati è l'HPV 16 e, in secondo luogo, l'HPV 18.

Reciprocamente, gli HPV 16 e 18 sono responsabili del 47,9-70% di tutti i tumori genitali sia negli uomini che nelle donne. L'HPV16 è il tipo più persistente, ma entro 12 mesi il 40% delle infezioni si risolve o viene trattato a causa della diagnosi di una lesione (pre) neoplastica.

Questa percentuale raggiunge l'85% entro 36 mesi.

È interessante notare che l'HPV 16/18 sono molto comuni nelle giovani donne: il picco è rappresentato nella fascia di età tra i 20 e i 25 anni.

Le infezioni da HPV seguono un brusco calo con l’avanzare dell’età probabilmente attribuibile alla minore esposizione a nuovi partner. Tale flusso è coerente nelle popolazioni di tutto il mondo e conferma la trasmissione sessuale come principale modalità di contagio.

Molti dei tumori discussi possono essere attribuiti agli HPV 16 e 18, ma anche gli HPV 31/33/45/52/58 svolgono un ruolo significativo, contribuendo al:

• 16,2% della cervicale;
• 20,7% della vulva;
• 24,4% della vagina;
• 8,9% dei tumori anali;
• 14,3% del pene;
• 7,7% dei tumori orofaringei.

La co-infezione con infezioni a trasmissione sessuale da Chlamydia trachomatis è stata associata in modo inconsistente al rischio di progressione verso il cancro e non ha trovato nessun riscontro scientifico.

Il virus dell'HIV è invece sempre stato associato come principale cofattore all'HPV per indurre il cancro cervicale. Il meccanismo è stato ampiamente associato all'immunosoppressione conferita dall'infezione attiva da HIV.

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